הבנת תוצאות של מחקרים

מריה פיה סורמני, המחלקה למדעי הבריאות, DISSAL, גנואה, איטליה

הרפואה המודרנית היא מדע המבוסס על הוכחות: פירוש הדבר הוא כי הערכת הסיכונים והתועלות של טיפולים ובדיקות אבחוניות חייבת להתבצע על סמך הראיות הטובות ביותר שניתן להשיג באמצעות השיטה המדעית. ניסוי מדעי בפיתוח תרופות נקרא “ניסוי קליני”, כלומר מחקר שנערך על בני אדם על פי תוכנית מוגדרת מראש.

ניסוי מבוקר רנדומלי
חוקרים מפתחים תוכנית עבור ניסוי קליני לאחר שמחקרים מעבדתיים מצביעים על פוטנציאל גבוה לתרופה חדשה או הליך חדש. ניסוי המתוכנן בצורה הטובה ביותר הוא ניסוי מבוקר שבו קבוצה של אנשים המטופלת באמצעות התערבות רפואית חדשה מושווית לקבוצת “ביקורת”, קבוצה של אנשים המטופלת באמצעות הטיפול הסטנדרטי עבור המחלה. ההחלטה האם אדם בניסוי קליני ישתייך לקבוצת הניסוי או קבוצת הביקורת נעשית ע”י רנדומליזציה. רנדומליזציה היא תהליך המשייך אנשים המשתתפים בניסוי באופן אקראי, ולא ע”י בחירה, לקבוצת הניסוי או הביקורת. מטרת הרנדומליזציה היא ליצור קבוצות בנות השוואה במונחים של מאפייניהם הכלליים של המשתתפים, ולמנוע העדפות בביצוע הבחירה, כלומר הבדל שיטתי בין שתי הקבוצות המושפע מהפרוגנוזה או התגובה לטיפול. לכן, השיטה האמינה והבלתי משוחדת ביותר לקבוע אילו התערבויות רפואיות פועלות בצורה הטובה ביותר היא ניסוי מבוקר רנדומלי, וזהו לב ליבם של הניסויים המחקריים בתחום הרפואה.

נקודת הסיום הראשית
תוצאתו של ניסוי קליני הוא ההשוואה של התפתחות המחלה אצל שתי הקבוצות הרנדומליות (קבוצת הניסוי והביקורת). נקודת הסיום הראשית של מחקר היא המשתנה שנמדד בסוף הניסוי ומכמת את התפתחות המחלה. כאשר מתכננים מחקר, ניתן לבחור בנקודות סיום שונות, בהתאם למטרותיו המדעיות והקליניות של הניסוי. לדוגמה, בטרשת נפוצה, נקודת הסיום הראשית של המחקר יכולה להיות מספרן הכולל של הפגיעות שנספרו באמצעות MRI והתפתחו אצל חולי הטרשת הנפוצה במהלך המחקר. במקרה זה, תוצאתו העיקרית של המחקר תהיה השוואה בין מספרן הממוצע של הפגיעות ב-MRI אצל שתי קבוצות הניסוי, על מנת להעריך האם הטיפול שנבדק בניסוי יכול להפחית את הופעת הפגיעות. נקודת הסיום הראשית יכולה גם להיות מספר מקרי הישנות המחלה שנספרו במהלך תקופת הניסוי. שוב, תוצאתו העיקרית של הניסוי תהיה ההשוואה בין שיעור מקרי הישנות המחלה אצל שתי הקבוצות, על מנת לגלות אם השיעור היה נמוך יותר בקבוצת הניסוי. בנוסף, במחקר יכולה להיות נקודת סיום הקשורה למצב המוגבלות, למשל השוואת כמות האנשים שמוגבלותם התקדמה בשתי הקבוצות. נקודת הסיום, כלומר מטרת המחקר, קשורה בקשר הדוק לשלב בו נמצא המחקר הקליני. כפי שהוזכר במאמר הפתיחה של גיליון זה של MS in Focus, מחקרים בשלב 1 הם אלה שמטרתם להעריך את רמת הבטיחות והסבילות של תרופה חדשה. מחקרים אלה יכולים להיות בלתי מבוקרים ועם תווית גלויה, או מחקרים מבוקרים קטנים. בדרך כלל, קבוצה קטנה של נבדקים מתחילה לקבל טיפול ניסיוני במינון נמוך. הנבדקים יכולים להיות מתנדבים בריאים, אנשים חולים שלא עומדת בפניהם כל אופציה טיפולית אחרת או שעומדות בפניהם אופציות מוגבלות בלבד (בטרשת נפוצה למשל, אלה יכולים להיות אנשים עם טרשת נפוצה מתקדמת ראשונית) או אנשים הסובלים ממחלות דומות כגון מחלות אוטואימוניות אחרות. מאוחר יותר המינון גדולה באותה קבוצה או בקבוצת נבדקים אחרת, עד להשגת נקודת סיום מסוימת או עד אשר מופיעים מאורעות שליליים כלשהם. לעיתים קרובות, מתבצעות בדיקות בתחום הפרמקוקינטיקה (הענף בפרמקולוגיה העוסק באופן בו תרופות מוחדרות לגוף, נעות בתוך הגוף ונפלטות מהגוף), לאחר מתן מינון בודד או מספר מינונים, על מנת להבין את תהליכי המטבוליזם הקשורים לתרופה. מחקרים בשלב 2 נקראים גם “מחקרי הוכחת עיקרון”, מכיוון שמטרתם היא לבחון האם לתרופה החדשה ישנה פעילות כלשהי. לכן נקודת הסיום הראשית במחקרים הללו היא סמן מכשירי או מעבדתי היכול להעניק אינדיקציה ראשונה בנוגע לפעילות התרופה. מחקר בשלב 3 בוחן את יעילותה של התרופה החדשה, כלומר, מתוכנן במטרה להבין האם הטיפול יוכל לשפר את איכות החיים או להאריך את משכם (במחלות קטלניות). בטרשת נפוצה, מחקרים בשלב 3 כוללים נקודות סיום הקשורות לאיכות החיים של הנבדקים, באופן טיפוסי מספר מקרי הישנות המחלה והסיכון להתקדמות המוגבלות.

מדדים להשפעת הטיפול
לאחר שנקודת הסיום נקבעה והוגדרה, יש להחליט על מדד להשפעת הטיפול, על מנת לכמת את מידת הצלחת הטיפול. את ההערכות בנוגע להשפעת הטיפול ניתן לחלק לשתי קטגוריות עיקריות: מדדים אבסולוטיים ויחסיים. על מנת להבין את פירושם, כדאי לקחת כדוגמה את תוצאותיהם של חמשת הניסויים הקליניים החשובים בתחום הטרשת הנפוצה, שכללו קבוצת ביקורת על בסיס פלצבו והובילו לרישום התרופות natalizumab, interferon beta-1a (תוך שרירי ותת עורי), glatiramer acetate, וכן interferon beta-1b כפי שניתן לראות בטבלה. “ירידה אבסולוטית בסיכון” (ARR) היא מדד אבסולוטי להשפעת הטיפול: הוא מייצג פשוט את ההפרש בין שיעור מקרי הישנות המחלה בקבוצת הביקורת, לבין שיעור מקרי הישנות המחלה בקבוצה המטופלת. היתרון במדידת השפעת הטיפול ע”י ירידה אבסולוטית בסיכון, הוא שקל לחשב ולפרש מדד זה, וכך לקבל נתונים ברורים בנוגע לסיכון הקיים בהיעדר טיפול והפחתת הסיכון הקשורה לטיפול באמצעות התרופה. המגבלה העיקרית בשיטה זאת, להערכת השפעתו של טיפול, היא התלות החזקה שלה בערך המופיע בקבוצת ההתייחסות: אם שיעור הישנות המחלה או התקדמותה נמוך בקבוצת ההתייחסות, גם הירידה האבסולוטית בסיכון תהיה נמוכה. “מספר החולים שיש לטפל בהם” (NNT) הוא מדד אבסולוטי שני להשפעת הטיפול: הוא מוגדר בתור המספר ההופכי של ה-ARR, וניתן להביע אותו בתור מספר האנשים שיש לטפל בהם באמצעות תרופה, במקום טיפול הביקורת, על מנת למנוע 1 מאורע שלילי (לדוגמה הישנות של המחלה או התקדמות שלה). כדוגמה, בניסוי שנערך על natalizumab (עמודה ראשונה), הירידה השנתית בסיכון לאחר שנתיים של טיפול ב-natalizumab הייתה 0.50 מקרי הישנות לאדם בשנה. לכן ה-NNT הוא 1 חלקי 0.50, כלומר 2. הדבר מצביע על כך שבממוצע, על כל שני אנשים שטופלו ב-natalizumab במשך שנתיים, נמנע מקרה אחד של הישנות המחלה. המדדים היחסיים – הסיכון היחסי והירידה היחסית בסיכון – הם אלה שבהם נעשה השימוש הנרחב ביותר לכימות השפעתו של טיפול. הסיכון היחסי להישנות המחלה מבוטא בתור היחס בין שיעור הישנות המחלה בקבוצה המטופלת וקבוצת הביקורת. בדומה לכך, הירידה היחסית בסיכון מחושבת ע”י החסרת הסיכון היחסי מהמספר 1. קל לחשב את הסיכון היחסי והירידה היחסית בסיכון, קל לפרש אותם, והם נכללים בתוכנות סטטיסטיות סטנדרטיות. מדדים יחסיים אלה גם תלויים במידה קטנה יותר בשיעור המאורעות הקשורים לנקודת סיום שנמדדה בקבוצת הפלצבו, ושלא כמו ARR, הם מספקים הערכה בודדת של השפעת הטיפול, הנותרת יציבה באוכלוסיות עם טרשת נפוצה המאופיינות ברמות סיכון התחלתיות שונות. יש לזכור כי קשה מאד להשוות תוצאות של ניסויים קליניים שונים, וכי השוואות אלה יכולות להוביל למסקנות שונות, בהתאם לאופן בו מציגים אותן. לדוגמה, השפעת התרופה natalizumab אינה נראית שונה בהרבה מהשפעתה של interferon beta-1a (מינון גבוה) אם מביאים בחשבון את ההפרש האבסולוטי בין שיעורי הישנות המחלה: הירידה האבסולוטית בשיעור הישנות המחלה (ARR) הוא 0.50 עבור natalizumab ואילו עבור interferon beta-1a שיעור ההישנות הוא 0.43. מצד שני, כשמביאים בחשבון את הירידה היחסית, השפעת התרופה natalizumab כפולה מזאת של interferon beta-1a (שיעור הירידה בהישנות המחלה הוא 68 אחוז בהשוואה ל-34 אחוז).

מסקנות

על מנת לקבל תמונה מלאה של תוצאותיו של ניסוי קליני, חשוב להבין את ההבדלים בין מדדים יחסיים ואבסולוטיים. השוואות של תוצאותיהם של ניסויים עלולה להות מסוכנת, וחייבת להתבצע תמיד ע”י בחינת כל הדרכים האפשריות לבטא את השפעת הטיפול.
ד”ר שפירו מזכיר בספרו זריקות בוטוקס כטיפול לשלפוחית שתן עוויתית. הוא כותב “טיפול זה הופך להיות יותר פופולארי, אך עדיין נשאר בגדר טיפול ניסיוני. יש לחזור על הטיפול כל 3 חודשים בערך, כיוון שהשפעת הבוטוקס פוחתת.” בנוסף הוא מציין כי תרגילים מיוחדים אשר פותחו על ידי פיזיותרפיסטים עבור מקרים של שלפוחית בעלת פעילות יתר, כמו גם שיטות של ביופידבק יכולים לעזור גם הם בהקטנת עירור השלפוחית. עבור 2 סוגי הפעילות הבלתי תקינה של שלפוחית השתן האחרים שהוזכרו לעיל יש פחות אפשרויות טיפול. במקרים של שלפוחית רפויה מטפלים בדרך כלל על ידי קטטר הפועל לסירוגין. שיטה זו יעילה ובטוחה וכוללת החדרת צינורית דקה דרך השופכה לתוך שלפוחית השתן. לרוב מתבצע מספר פעמים ביום. במקרים של שלפוחית שתן דיס- סינרגית מתן תרופות מסוג חוסמי אלפא הוא טיפול מקובל. למרות שטיפול זה משמש בדרך כלל כטיפול ביתר לחץ דם הוא יכול גם להועיל בהעלאת הקואורדינציה והבקרה בתוך שלפוחית השתן. חוסמי אלפא הניתנים בטיפול כזה כוללים פנאוקסיבנזאמין (דיבנזילין), קלונידין וטרזוסין (היטרין).