ВЭБ-инфекция и ее связь с рассеянным склерозом – интересная область текущей работы.

Что такое Вирус Эпштейна-Барра?

Вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ) является одним из наиболее распространенных вирусов, поражающих людей. До 95% людей во всем мире были инфицированы ВЭБ, который передается через жидкости организма, такие как слюна. ВЭБ чаще всего приобретается в раннем детстве или в юношеском возрасте. ВЭБ-инфекция может протекать бессимптомно или вызывать инфекционный мононуклеоз, также известный как железистая лихорадка. Инфекционный мононуклеоз с большей вероятностью возникает, когда ВЭБ-инфекция возникает в позднем подростковом или раннем взрослом возрасте.
ВЭБ заражает В-клетки человека (тип белых кровяных телец; лимфоциты), а затем становится скрытым, что означает, что он остается в клетках, даже если его присутствие протекает бессимптомно. На этой стадии вирус ограничивает свою активность, что позволяет ему ускользать от иммунной системы хозяина. Таким образом, как только кто-то перенес ВЭБ-инфекцию (даже если у него не было никаких симптомов), он инфицировал В-клетки на всю жизнь. Периодически ВЭБ реактивируется внутри инфицированной В-клетки, и люди выделяют ВЭБ со слюной, которой могут поделиться с другими. Вот почему ВЭБ-инфекция так распространена.

ВЭБ как фактор риска рассеянного склероза и потенциальный триггер заболевания

Вызывает ли ВЭБ рассеянный склероз? Будет ли у людей, инфицированных ВЭБ, автоматически развиваться рассеянный склероз?

Рассеянный склероз, вероятно, вызван сочетанием генетических факторов риска и воздействия окружающей среды, включая: ВЭБ, курение, низкий уровень витамина D (либо из-за слабого воздействия ультрафиолета (солнечного света), либо из-за низкого уровня потребления витамина D с пищей), а также из-за детского или подросткового ожирения.
По меньшей мере 99% людей с рассеянным склерозом были инфицированы ВЭБ, но более 90% их сообщества также были инфицированы. У большинства людей с ВЭБ не развивается рассеянный склероз, что означает, что ВЭБ сам по себе недостаточен для того, чтобы вызвать рассеянный склероз. Однако чрезвычайно редко бывает, чтобы у человека был рассеянный склероз и не было предшествующей ВЭБ-инфекции. Риск рассеянного склероза выше у людей, перенесших клинический инфекционный мононуклеоз, что позволяет предположить, что тяжесть ВЭБ-инфекции может играть определенную роль в этой небольшой подгруппе людей с рассеянным склерозом.

Данные о ВЭБ как факторе риска рассеянного склероза

Наиболее убедительным доказательством связи ВЭБ и риска рассеянного склероза стало исследование 10 миллионов военнослужащих, находящихся на действительной службе в вооруженных силах США, из которых у 801 был диагностирован рассеянный склероз, и каждые 2 года с момента поступления на военную службу образцы поступали в банк для анализа. Только у одного из 801 человека с диагнозом рассеянный склероз остался ВЭБ-отрицательный результат. Из 35 пациентов с рассеянным склерозом, у которых при первом взятии пробы крови был отрицательный результат на ВЭБ, все, кроме одного, были инфицированы ВЭБ до начала рассеянного склероза (обычно примерно за 5 лет до этого). В целом, ВЭБ-инфекция привела к 32-кратному повышению риска рассеянного склероза по сравнению с военнослужащими того же возраста, которые не заразились ВЭБ-инфекцией. Не было никакой разницы в частоте инфицирования цитомегаловирусом (ЦМВ), который является вирусом, подобным ВЭБ, но, как известно, не связан с рассеянным склерозом.
Исследователи также изучили биомаркеры крови, связанные с повреждением мозговой ткани (которое возникает у людей с рассеянным склерозом из-за того, что иммунная система атакует мозг). Уровень одного из ключевых биомаркеров – легкой цепи нейрофиламента сыворотки крови (sNfL) – повышался только после заражения ВЭБ и только у пациентов с РС, инфицированных ВЭБ. Военнослужащие, которые заразились ВЭБ-инфекцией, но не имели рассеянного склероза, не показали увеличения sNfL. Важен тот факт, что заражение ВЭБ произошло до повышения уровня sNfL. Это открытие позволяет предположить, что травма головного мозга, вызванная рассеянным склерозом (и связанная с высокими уровнями sNfL), не произошла до заражения ВЭБ, предполагая, что ВЭБ-инфекция была важной предпосылкой для развития рассеянного склероза, что делает очень маловероятным наличие рассеянного склероза, предрасполагающего к ВЭБ-инфекции.
В отдельном исследовании с участием 670 шведских участников образцы крови, взятые у людей в течение нескольких лет, были использованы для сравнения людей, у которых развился рассеянный склероз, с теми, у кого рассеянный склероз не развился. Люди, у которых развился рассеянный склероз, были инфицированы ВЭБ за 15-20 лет до постановки диагноза рассеянного склероза. Исследователи также измерили повышение уровня sNfL в крови за 5-10 лет до начала рассеянного склероза, но после заражения ВЭБ.
Чтобы доказать, что ВЭБ является одной из ключевых причин рассеянного склероза, нам нужно нечто большее, чем очень веские доказательства, связывающие ВЭБ-инфекцию с риском рассеянного склероза. Теперь нам нужно понять, что ВЭБ-инфекция делает с иммунной системой и как это способствует иммунной атаке на головной мозг, зрительные нервы и спинной мозг, которые являются фундаментальными аспектами рассеянного склероза.
Даже если исследователи смогут доказать, что ВЭБ необходим для развития рассеянного склероза, мы знаем, что одного ВЭБ недостаточно, чтобы вызвать рассеянный склероз, потому что у большинства людей, инфицированных ВЭБ, это заболевание не развивается. Остается еще много вопросов без ответов. Почему у некоторых людей, инфицированных ВЭБ, развивается рассеянный склероз, а у других нет? Как ВЭБ взаимодействует с другими факторами риска? Неясно, взаимодействуют ли генетические факторы или факторы окружающей среды с ВЭБ или эти факторы действуют независимо, увеличивая общий риск рассеянного склероза.

Как ВЭБ может спровоцировать рассеянный склероз?

Механизм, с помощью которого ВЭБ потенциально может вызывать или “запускать” рассеянный склероз, еще до конца не изучен, и исследования по изучению этого вопроса все еще продолжаются.

Молекулярная мимикрия – один из возможных механизмов
Когда человек заражается ВЭБ, иммунная система реагирует выработкой антител и активированных иммунных клеток, которые помогают бороться с вирусом. У некоторых людей иммунный ответ на ВЭБ может быть ненормальным и поражать собственные ткани организма. Часть ВЭБ, называемая ядерным антигеном Эпштейна-Барра 1 (EBNA1), напоминает молекулу, обнаруженную в головном мозге, известную как GlialCAM. Следовательно, антитела, созданные против EBNA1, могут ложно распознавать GlialCAM и, таким образом, становиться аутоантителами (антителами против организма). Вместо того чтобы просто распознать вирус с целью его уничтожения, иммунная система также распознает часть мозга и ошибочно атакует ее. Это называется молекулярной мимикрией.

Неконтролируемая реактивация ВЭБ

Иммунная система имеет встроенные защитные механизмы, которые обычно разрушают иммунные клетки, когда они по ошибке атакуют ткани нашего собственного организма. Однако ВЭБ заражает В-клетки и перепрограммирует их таким образом, чтобы вирус оставался внутри В-клетки (“латентная инфекция”). Когда вирус периодически повторно активируется, происходит несколько вещей. Инфицированные ВЭБ В-клетки не только размножаются, но и могут реагировать на ткани, которые выглядят как белки ВЭБ (как упоминалось в разделе молекулярной мимикрии). Присутствие В-клеток, инфицированных ВЭБ, также стимулирует нормальные иммунные клетки реагировать, создавая все более активную иммунную систему, что может привести к большей иммунной активности в мозге человека с рассеянным склерозом.

Как генетика человека и окружающая среда могут играть определенную роль

Как упоминалось выше, в то время как почти каждый человек заражается ВЭБ в течение своей жизни, у небольшого числа людей развивается рассеянный склероз. Это означает, что существуют другие факторы, помимо ВЭБ, которые играют определенную роль в возникновении рассеянного склероза. Некоторые специфические гены, например те, которые создают белки, называемые лейкоцитарными антигенами человека (HLA), контролируют, как наша иммунная система реагирует на захватчиков. Другие гены могут влиять на белки, связанные с ВЭБ. Эти гены действительно важны, потому что они влияют на процесс «молекулярной мимикрии». У некоторых людей с рассеянным склерозом часть области, которая распознает белки ВЭБ, может быть изменена, снижая способность иммунной системы бороться с ВЭБ.
Неясно, как ВЭБ взаимодействует с другими факторами окружающей среды. Курение табака приводит к воспалению легких и лимфатических узлов в дыхательных путях. Курильщики также имеют более высокие уровни антител к ВЭБ по сравнению с теми, кто не курит, и курение было связано с частой активацией ВЭБ. Ожирение усиливает иммунные реакции в жировой ткани, а дефицит витамина D может ослабить иммунный ответ на ВЭБ. Таким образом, табак, низкий уровень витамина D и ожирение могут создавать среду повышенного воспаления, которая может способствовать рассеянному склерозу. Неизвестно, связан ли этот вклад в риск рассеянного склероза непосредственно с ВЭБ.

Можем ли мы предотвратить рассеянный склероз путем вакцинации против ВЭБ?

В настоящее время разрабатываются вакцины, которые могли бы предотвратить или уменьшить заражение ВЭБ, если бы были предоставлены населению. Чтобы узнать, могут ли вакцины против ВЭБ предотвращать или уменьшать рассеянный склероз, необходимо провести крупномасштабное исследование вакцины против ВЭБ. Это исследование потребовало бы вакцинации населения в целом, а затем тщательного мониторинга в течение 20-40 лет, чтобы определить, снижается ли частота рассеянного склероза.
Если вакцина эффективно уничтожает ВЭБ у значительной части людей и ВЭБ причинно связан с рассеянным склерозом, мы должны наблюдать сокращение числа людей с диагнозом рассеянный склероз. Однако, если испытания вакцины против ВЭБ успешно уничтожат ВЭБ у значительной части людей, но ВЭБ не является единственным фактором риска развития рассеянного склероза, число людей, у которых развивается рассеянный склероз, все равно может сократиться, но не все случаи рассеянного склероза будут предотвращены.
Эти исследования являются сложными, поскольку пришлось бы вакцинировать людей до заражения ВЭБ, а это означает, что исследования должны были бы проводиться на детях или подростках, за которыми затем наблюдали в течение десятилетий после вакцинации. Поскольку у большинства людей с ВЭБ не развивается рассеянный склероз, это должно было бы быть очень масштабное исследование. Если бы были отобраны лица с более высоким риском рассеянного склероза, такие как члены семей людей с рассеянным склерозом, объем исследования мог бы быть меньше, но поскольку риск рассеянного склероза составляет всего 3-5% у детей родителей с рассеянным склерозом, все равно потребовалось бы участие очень большого числа детей; генетический вклад в риск рассеянного склероза в таком исследовании будет завышен в силу включения только семейного рассеянного склероза, и, таким образом, результаты могут быть применимы не ко всем людям с рассеянным склерозом.

Фото: fusion-medical-animation-rnr8D3FNUNY-unsplash