מחקרים מדעיים בסיסיים בטרשת נפוצה: הסבר של הענפים העיקריים

עמית בר-אור MD. FRCPC, המכון הנוירולוגי במונטריאול, קנדה.

מחקר מדעי בסיסי בטרשת נפוצה מאגד כמה מגמות בחקר הגנטיקה, המדעים הסביבתיים, נוירואימונולוגיה ונוירוביולוגיה. המטרה האולטימטיבית של תחומי המחקר הללו – להבין כיצד לבלום ולהפוך את תהליך הפגיעה באנשים החיים עם טרשת נפוצה, ולמנוע מאלה הנמצאים בסיכון לפתח טרשת נפוצה מלכתחילה.

יכולתנו להשיג את המטרות החשובות הללו, כולל פיתוח של טיפולים חדשים ויעילים לכל ההיבטים של טרשת נפוצה, תלויה בזיהוי של גורמים שונים המקושרים לסיכון לפתח טרשת נפוצה, להבנה של תהליכים התורמים לפגיעה של מערכת העצבית המרכזית אצל אנשים עם טרשת נפוצה, וכמו כן, ביכולתנו להסביר את המנגנונים הרלוונטיים להגנה ולתיקון של מערכת עצבים המרכזית. גנטיקה והסביבה שתיהן תורמות לסיכון לפתח טרשת נפוצה.

גנטיקה
כאשר הבנת הגורמים של מחלת טרשת נפוצה נותרת חלקית בלבד, ישנן ראיות רבות המצביעות על חשיבותם של הגנים ושל הסביבה. אחת הדרכים הפשוטות ביותר על מנת לבדוק האם מצב הינו גנטי או לא, הינה לבחון את מה שקרוי שיעור הקונקורדנציה של המצב בקרב בני משפחה. שיעור הקונקורדנציה לכל אחד מהמצבים מייצג את הסבירות לכך שבן למשפחה ספציפית יאובחן עם מצב כלשהו, שכבר אובחן אצל בני המשפחה האחרים. במצבים גנטיים טהורים שיעור הקונקורדנציה הינו 100% בקרב תאומים זהים, מכיוון שהם למעשה חולקים את אותם הגנים. במקרה של טרשת נפוצה, שיעור הקונקורדנציה בקרב תאומים זהים קרוב ל-30%. זאת אומרת, למרות העובדה ששניהם חולקים את אותם הגנים, במקרה שלאחד התאומים יש טרשת נפוצה, הסיכוי של התאום השני לפתח טרשת נפוצה הינו 30% בלבד. שיעור הקונקורדנציה הזה גבוהה בהרבה משיעור הקונקורדנציה אצל אחים שאינם תאומים זהים (בדרך כלל 3%), דבר המעיד כי הגנטיקה אכן תורמת לסיכון לפתח טרשת נפוצה. אולם הגנטיקה אינה כל הסיפור וחייבים להיות גורמים אפיגנטיים (תהליכים באמצעותם מודיפיקציות תורשתיות בתפקוד הגן מתרחשות ברצף הדי.אן.אי) ו/או סביבתיים נוספים אשר מהווים תרומה משמעותית לסיכון לפתח טרשת נפוצה.

ראשית, הבה נבדוק מה למדנו אודות התרומה הגנטית לטרשת נפוצה. הפיתוחים האחרונים בתחום הגנטיקה כוללים יצירה של “מפת הגנום האנושי הכוללת”, ולכן, לפחות מבחינת רצפים או מבנה של החומר הגנטי, ניתן ליצור מפה גנטית מקיפה של כל אדם. החוקרים עדיין רחוקים מלדעת מה התפקיד של כל אחד מאותם הגנים- בחלקו כי לכל אחד מהגנים ייתכן יותר מתפקיד אחד, תלוי מתי וכיצד הגנים הללו מופעלים. אולם גם ללא הידע המקיף לגבי התפקידים המלאים, ניתן לזהות מעורבות של גנים מסוימים במחלה באמצעות השוואה בין המפות הגנטיות של אנשים הלוקים במחלה ובין המפות הגנטיות של אנשים ללא המחלה. למחקרים הללו קוראים מחקרים גנטיים השוואתיים.

בזכות שיתוף הפעולה הבינלאומי, כמה מהמחקרים האחרונים הגדולים הביאו לגילוי מספר גנים העשויים לתרום לביולוגיה של טרשת נפוצה. ניתן ללמוד הרבה מגילוי הגנים הללו. קודם כל, תרומתו של כל אחד מהגנים הללו בנפרד, להתפתחות טרשת נפוצה זעומה. הדבר אומר, שככל הנראה ישנם גנים רבים נוספים, ייתכן 100-200, שטרם התגלו, העלולים לתרום במקצת להתפתחות המחלה. כדי לסבך את התמונה אף יותר, ישנם ככל הנראה גנים אחרים שתורמים במקצת להגנה בפני טרשת נפוצה. זהו האיזון בין גנים בעלי סיכון לטרשת נפוצה, וגנים המגנים בפני טרשת נפוצה, אשר בסופו של דבר קובע את התרומה הגנטית הכללית בכל אדם נתון. למעשה גם הנוכחות של מספר רב של גנים מסוכנים לטרשת נפוצה אינה בהכרח אומרת שאדם הינו בעל נטייה חזקה לפתח טרשת נפוצה, מכיוון שלאותו האדם עשויים להיות גנים מגנים רבים המהווים מאזן כנגד הסיכון להתפתחות המחלה. כמו כן, השילוב הספציפי של הגנים, התורם לסיכון והגנה באדם אחד, אינו בהכרח תורם לסכנת טרשת נפוצה באדם אחר. סוגיה נוספת הקשורה לדרכים העדינות, אך ככל הנראה חשובות של ניהול הגן, כך שאותו הגן מתבטא באופן אחר בבני אדם שונים. לתחום מחקר זה קוראים לעתים אפיגנטיקה. ההבדלים הללו בין בני אדם שונים, מספקים באופן חלקי, את ההסבר לקושי הרב לאתר את הדפוס הבסיסי של הגנים התורמים לכל הסיכונים הגנטיים של טרשת נפוצה. כמו כן, דבר זה עשוי לעזור להסביר את האופי השונה כל כך של טרשת נפוצה בקרב האנשים הלוקים בה.

לקח מעניין נוסף של המחקרים הגנטיים של טרשת נפוצה, הינה העובדה שמרבית הגנים שזוהו בתור מעורבים ביצירת סיכון לפתח טרשת נפוצה, משתתפים גם בתגובה חיסונית – הבחנה זו תומכת לכאורה בתפיסה הגורסת כי תגובה חיסונית חריגה הינה אחד הגורמים החשובים להתפתחות טרשת נפוצה. לדוגמה, כמה מהגנים המעורבים בהתפתחות טרשת נפוצה נחשבים למעורבים בהפעלה של התאים החיסוניים, כאשר הגנים האחרים, המעורבים בתהליכים אשר באמצעותם המערכת החיסונית מנסה להסדיר את פעילותה. כפי שנראה בהמשך, הבעיות הנובעות מהפעלת יתר של המערכת החיסונית או מהעדר הסדרת הפעילות החיסונית מהווים ככל הנראה גורמים חשובים בהתפתחות ובהתנהלות הפעילה של טרשת נפוצה.

המדעים הסביבתיים
ומה לגבי הגורמים הסביבתיים התורמים לסיכון לפתח טרשת נפוצה? ייתכן מאוד שבדומה לגנטיקה, גורמים סביבתיים רבים עלולים לתרום לסיכון ולהגנה מפני טרשת נפוצה, ושאופן ההשפעה משתנה בין אדם לאדם. הגורמים הסביבתיים המדויקים התורמים להתפתחות טרשת נפוצה אינם ידועים, ישנן כמה המזוהים בהקשר זה באופן קבוע, כגון היסטוריה של זיהומים מסוימים בשלבים המוקדמים של החיים, מחסור בוויטמין D ועישון.

למשל, מחקרים אפידמיולוגים (לימודי אוכלוסייה) גילו כי אנשים עם טרשת נפוצה נוטים יותר להיחשף לווירוס אפשטיין-בר, לעומת אנשים בלי טרשת נפוצה. רמות נמוכות של ויטמין D מהוות סיכון לפתח טרשת נפוצה, דבר העשוי לחזק את האבחנה שהטרשת, נפוצה יותר בחלקים מסוימים של העולם. אולם הגורמים אשר עלולים להגדיל את הסיכון להתפתחות טרשת נפוצה לאו דווקא תורמים לעוצמת פעילות הטרשת הנפוצה לאחר אבחון המצב. למשל, ייתכן כי ווירוס ספציפי (לדוגמה EBV) מעורב בסיכון להתפתחות טרשת נפוצה, אולם כאשר האדם כבר לקה בטרשת נפוצה, להמשך החשיפה ל-EBV או להימנעות מחשיפה שכזו, לא תהייה שום השפעה על הביולוגיה של טרשת נפוצה.

עד היום, המחקרים בתחומי הגנטיקה של הטרשת הנפוצה ושל המדעים הסביבתיים סייעו בזיהו של חלק מגורמי הסיכון, אשר עלולים לתרום לסכנת התפתחות טרשת נפוצה. איתור גורמים נוספים ממשיך. מעניין לציין, שבדומה לגנים המעורבים בתהליך אשר תוארו בפרק הקודם, כל גורמי הסיכון הסביבתיים התורמים להתפתחות טרשת נפוצה ( זיהום EBV, רמות נמוכות של וויטמין D ועישון) משפיעים על הפעלת והסדרת פעילות של תגובות מערכת החיסונית ועל האינטראקציה של המערכת החיסונית עם מערכת העצבים המרכזית. מכאן נובע העניין הרב במדע הניורואימונולוגיה המתואר בפרק הבא.

נוירואימונולוגיה של טרשת נפוצה
במשך זמן רב, טרשת נפוצה נחשבה למצב בו תגובות חיסוניות לא מוסדרות תורמות תרומה משמעותית לפגיעה במערכת העצבים המרכזית. ללא ההבנה המלאה של הגורמים ההתחלתיים של הטרשת הנפוצה, ישנן ראיות רבות התומכות בתפיסה הגורסת, כי חריגות חיסוניות מהוות חלק חשוב בפעילות הטרשת הנפוצה, במיוחד במקרה של הישנות. המדענים התחילו מהתיאור הראשוני של פגיעה הנראית במקרה של טרשת נפוצה ולאחר מכאן גילו את ההצטברות החריגה של תאים אימוניים המופיעים במערכת העצבים המרכזית. תאים חיסוניים מסתננים נתגלו מסביב לכלי הדם באתרי הפגיעה, כולל אובדן שכבת בידוד מגינה של מיאלין, או דימיאלין מסביב לסיבי עצב וגורמים לנזק לתאים המייצרים מיאלין (אוליגודנדרוציטים). באותם אתרי הפגיעה, הקרואים לזיות (נגעים) עלול להיווצר נזק משמעותי לסיבים של תאי עצב ונוירונים. דפוס חדירתם של התאים החיסוניים מסביב לכלי הדם, נקרא דלקת פרי-וסקולרית ומרמז כי התאים החיסוניים, מגיעים דרך מערכת כלי הדם למערכת העצבים המרכזית, שם הם ככל הנראה גורמים נזק לאוליגודנדרוציטים, אקסונים ונוירונים.

אולי הראיה החזקה מכולן, המחזקת את התפיסה החיסונית בביולוגיה של טרשת נפוצה, נובעת מהמחקרים הקליניים של הטיפולים המאושרים לטרשת נפוצה. כל הטיפולים המאושרים, כולל בטא-איטרפרון, גלאטירמר, אציטאט, מיטוקסאנטרון ונאטאליצומאב, פותחו בהתבסס על יכולתם לשנות תגובות חיסוניות והצליחו לצמצם מספר מקרי הישנות של טרשת נפוצה.

יכולתם של התאים החיסוניים לנוע דרך כלי הדם אל תוך הרקמה, תהליך הקרוי התניידות -אינו חריג בפני עצמו. מדענים המתמחים באימונולוגיה הראו כי התניידות מייצגת תפקיד חשוב במערכת חיסונית תקינה ואכן אנו זקוקים לתנועתם של התאים החיסוניים דרך רקמות שונות, על מנת לאתר ובמידת הצורך, להגיב לכל תופעה חריגה, כגון ווירוס או בקטריה.

לרוב, תהליך זה של התניידות מוסדר היטב ומשמש ערובה להפעלת התאים בעוצמה הנדרשת, באתר הנכון, ולעזיבתם מהאתר אחרי שאין בהם יותר צורך. במקרה של טרשת נפוצה, המדענים סבורים שתהליכי ההפעלה והתניידות אינם מוסדרים כהלכה וכתוצאה מכך התאים החיסוניים מופעלים יתר על המידה ובכך עלולים לגרום לנזק במערכת העצבים המרכזית. בשנים האחרונות למדנו הרבה אודות תתי סוגים של התאים החיסוניים הקיימים, על דרכי הפעולה שלהם בינם ובין עצמם, והשפעתם ההדדית על האופן בו פעילות הדדית מורכבת זו יכולה לתרום לתגובה חיסונית תקינה או חריגה. אומנם מרוכבות המערכת החיסונית מהווה אתגר, היא מספקת למדענים הזדמנויות לזהות מטרות נוספות לטיפולים חדשים הנחקרים באופן פעיל בניסויים קליניים עבור טרשת נפוצה ומצבים חיסוניים נוספים. הודות למחקר מתמשך בתחום האימונולוגיה, ישנה התלהבות רבה בכל הקשור לתרופות חיסוניות הניתנות דרך הפה לסובלים מטרשת נפוצה, כגון פינגולימוד, אשר יהווה תוספת מבורכת לזריקות הנמצאות כרגע בשימוש. באופק ישנם טיפולים חיסוניים חדשים אשר יצליחו, בתקווה, להפסיק לחלוטין את ההישנויות של טרשת נפוצה, יהיו בטוחים ונטולי תופעות לוואי חמורות.

נוירוביולוגיה של טרשת נפוצה.
ענף חקר הטרשת הנפוצה הקרוי נוירוביולוגיה מתמודד עם אתגרים עצומים ומציג גילויים גדולים. אולם מניעת הישנות הינה מטרה חשובה. ברור כי אין זה מספיק מכיוון שרבים מהלוקים בטרשת נפוצה סובלים מהחמרה מתמשכת של בעיות נירולוגיות, גם ללא מקרי הישנות מובהקים. מחקרים בנוירוביולוגיה של טרשת נפוצה חשובים במיוחד כאשר אנו מתמקדים בהבנת הסיבות של התקדמות המחלה בקרב הלוקים בטרשת נפוצה, בניסיונות להבין כיצד נצליח להגן, ובסופו של דבר, לתקן סוגים שונים של תאים ואת חיבוריהם במערכת עצבים המרכזית.

הטיפולים החיסוניים המאושרים, המצליחים לצמצם את מספר ההישנויות באמצעות התמקדות בתגובות חיסוניות מחוץ למערכת העצבים המרכזית, לא הוכיחו את יכולתם למנוע התקדמות ההתדרדרות אצל רבים הלוקים בטרשת נפוצה.

לכן, חייב להיות תהליך ביולוגי אחר, התורם לפגיעה במערכת העצבים המרכזית אצל אנשים המאובחנים עם טרשת נפוצה, בנוסף לחריגות החיסוניות מחוץ למערכת העצבים המרכזית אשר אחראי להישנויות.

תחום הנוירוביולוגיה של טרשת נפוצה עוסק במתרחש במערכת העצבים המרכזית.

בדומה לנוירואימונולוגיה של טרשת נפוצה, המדענים בתחום נוירוביולוגיה של טרשת נפוצה מעוניינים להבין את המצבים התקינים והחריגים של מערכת העצבים המרכזית. הלמידה כיצד מתפתחים תאים שונים במערכת העצבים המרכזית באופן תקין, כיצד הנוירונים והאקסונים שלהם מתקשרים ופועלים אחד עם השני, על מנת לאפשר מעבר תקין של מידע למערכת העצבים, כיצד אוליגודנדרוציט מייצר מיאלין שעוטף את האקסון ומאפשר מעבר יעיל יותר-כל זה מספק חומר רקע הכרחי להעמקת ההבנה של תפקודים פגומים או לא תקינים במערכת העצבים המרכזית אצל אנשים הלוקים בטרשת נפוצה.

בנוסף לאוליגודנדרוציטים, תאים אחרים תומכים, הידועים כתאי גליאל, עוזרים לתחזק את המצב התקין של מערכת העצבים המרכזית. מערך זה כולל אסטרוציטים ומיכרוגליה. אסטרוציטים מספקים את המזון ואת ההגנה לנוירונים ולחיבוריהם, לתאים מיקרוגליאליים יש יכולת לנטר את מצב הסביבה של מערכת העצבים המרכזית, ולהם מאפיינים חיסוניים מעניינים הרלוונטיים במיוחד כאשר בוחנים פעילויות וקשרים בין התאים במערכת העצבים המרכזית ואת הפלישה אל התאים החיסוניים. בנוסף לחקר ההתפתחות וההתנהגות התקינה של הנוירונים ושל תאים גליאיים שונים במערכת העצבים המרכזית, המדענים המתמחים בנוירוביולוגיה של טרשת נפוצה חוקרים את האופן בו האלמנטים הללו מגיבים לסוגים שונים של פגיעה, כולל הפגיעות החיסוניות.

השאלה החשובה ביותר עמה מתמודדים המדענים החוקרים את הטרשת הנפוצה, הינה האם פגיעה חיסונית ראשונית הנגרמת לתאי מערכת העצבים המרכזית עלולה לגרום להתקדמות תהליך מתמשך של התפוררות תאים במערכת העצבים המרכזית, גם כאשר אין פגיעה חיסונית מתמשכת. במידה והשערה זו נכונה, גילוי זה עשוי לספק תובנה חשובה בכל הקשור לביולוגיה של המחלה המתקדמת בטרשת נפוצה, וכמו כן להסביר מדוע הטיפולים החיסוניים המאושרים לא עוזרים בהיבטים המתקדמים של טרשת נפוצה אצל בני אדם שכבר ספגו נזק משמעותי למערכת העצבים המרכזית. נוירוביולוגים של טרשת נפוצה חוקרים את התהליכים התקינים המתרחשים במערכת העצבים המרכזית, את התגובות לפגיעה ואת הרמות השונות, תוך כדי שימוש בשיטות מגוונות. המחקרים הללו כוללים חקר של תאים בודדים ותפקודיהם הפנימיים, תוך כדי שימוש בטכניקות של ביולוגיה מולקולרית ותאית, חקר פעילות הדדית של סוגים שונים של תאים במערכת העצבים המרכזית, מחקרים על העברת אותות עצביים (נוירופיזיולוגיה), מחקרים של רקמות מערכת העצבים המרכזית בחיות שונות, כמו כן גם מחקרים הבוחנים את התפקודים הכלליים, כולל ביצוע מוטורי, הליכה וקואורדינציה, תפקודים קוגניטיביים, למשל מבדקי מבוך של יכולת הלמידה אצל חיות ומחקרים נוירופיזיולוגיים, אשר נועדו להעריך תפקודים קוגניטיביים מתקדמים אצל אנשים הלוקים בטרשת נפוצה.

כלי הדמיה מתוחכמים, המשתמשים במיקרוסקופים מהדור החדש ושיטות להדמיה בתהודה מגנטית (MRI) חדשניות, מאפשרים כיום לבחון תהליכים ביולוגיים רבים, החל מרמת התא הבודד, וכלה בתפקוד המוחי בחיות ובני האדם. תוך כדי שימוש בשיטות משלימות ובכלי המחקר החדשניים, המדענים העוסקים בנוירוביולוגיה של טרשת נפוצה עובדים על גילוי של תהליכים ביולוגיים התורמים למחלה מתקדמת אצל אנשים הלוקים בטרשת נפוצה. הבנת התהליכים הללו תוביל ליכולת להגן, ובסופו של דבר לעצור את הפגיעה העתידית של אוליגודנדרוציטים, נוירונים ואקסונים.

המטרה האולטימטיבית של הנוירואימונולוגים והנוירוביולוגים העובדים בתחום הטרשת הנפוצה, הינה להבין כיצד אפשר לתקן את נזקי הפגיעה הקיימים במערכת העצבים המרכזית על מנת להפוך חזרה את הפגיעה הביולוגית ולשקם את התפקודים. כאן עולות כמה שאלות חשובות: כיצד ניתן לעזור לאקסונים פגומים לגדול? כיצד ניתן לייצר מיאלין חדש מאוליגודנדרוציטים צעירים על מנת להשיג רה-מיאלינציה? כיצד ניתן לכוון את תהליך התיקון על מנת לשחזר את החיבורים התקינים? השאלות הללו אמנם מאתגרות, אך כמה גילויים אחרונים מעודדים וכוללים זיהוי של מספר גדול של גורמים, העשויים לתמוך בהישרדות ותפקוד של תאי מוח מסוימים, כמו כן גם של סוגים שונים של תאי גזע ותאים פרוגנטורים אשר עשויים, באופן תיאורטי, לשחזר את התאים הפגועים או האבודים.

הענפים השונים של המחקר, העוסק בטרשת נפוצה, מדגישים את הצורך בלגשת לטרשת נפוצה מכמה כיוונים בו זמנית. האתגרים הם רבים, אך גם ההזדמנויות אשר תובלנה, בסופו של דבר, ליצירת יכולת לעצור ולשקם את פגיעות הטרשת הנפוצה וייתכן גם ליכולת למנוע את הטרשת הנפוצה בעתיד אצל אנשים הנמצאים בקבוצת סיכון.

אולם, ניתן לחלק את חקר הטרשת הנפוצה למספר ענפים, אף בקרב המדענים והחוקרים, קיימת הסכמה בכל הנוגע לחשיבות התיאום והעבודה המשותפת. אנו עדים, ליותר ויותר, מפגשים מדעיים וכנסים מחקריים, אשר נועדו להפגיש בין מומחים וחוקרים צעירים מתחומים שונים של חקר הטרשת הנפוצה- גנטיקה אפידמיולוגיה, נוירואימונולוגיה ונוירוביולוגיה. טיפוח שיתוף הפעולה והחלפת ידע וטכנולוגיות מהווים, ללא ספק, מתכון להצלחה גדולה יותר ומהירה יותר של הניסיונות לשפר את חייהם של אנשים הלוקים בטרשת נפוצה ושל משפחותיהם.