مسبب التصلب المتعدد لا يزال مجهولاً لكن هناك بعض حالات التصلب المتعدد التي تتمتع بـ:
رد فعل مناعي
يتمتع الجسم بجهار وقائي يقوم بالقضاء على الأجسام الدخيلة مثل الفيروسات والجراثيم, لكن بالرغم من ذلك يحتمل أن يقوم هذا الجهاز الوقائي لدى المصابين بالتصلب المتعدد بمهاجمة خلايا جسم المصاب نفسه, ولا يزال سبب اثارة رد الفعل المناعي هذا غير واضح.
الغزو الفيروسي أو الجرثومي
قد يكون سبب الاصابة بالتصلب المتعدد التعرض لفيروس أو لجرثومة عادية.
هناك حالات من التصلب المتعدد يكون سببها الحالتين معاً:
غزو فيروسي أو جرثومي مصحوبا برد فعل مناعي.
استيلاء فيروسات, أو جراثيم على الخلايا.
ارتكاب الجهاز الوقائي للجسم خطأ ينتج عنه مهاجمة الغزاة والخلايا على حد سواء.