מות נרדפים להפרעה גנטית :GNE

• hereditary Inclusion body myopathy
• HIBM
• h-IBM
• IBM2
• inclusion body myopathy, autosomal recessive
• inclusion body myopathy, quadriceps-sparing
• QSM
• hereditary inclusion body myopathy
• distal myopathy with rimmed vacuoles
• DMRV
• Nonaka myopathy
• rimmed vacuole myopathy
• quadriceps sparing myopathy

תקציר

מיופתיה של GNE הידועה גם בשם HIBM (ר“ת של מיופתיה תורשתית של גופיפי הסגר) או נונקה, IBM2 היא הפרעה גנטית שמשפיעה על שרירי השלד. סימנים ראשונים למחלה מופיעים בין גיל 20-40 והיא משפיעה באופן שווה על גברים ונשים. המחלה מאופיינת בחולשת שרירים המחמירה עם הזמן, וכתוצאה מכך אובדן כושר אחיזה ושיווי משקל. מיופתיה של GNE נגרמת כתוצאה משינוי (מוטציה) בגן שהשם שלו הוא .GNE גן זה אחראי על ייצור  אנזים ממשפחת גלוקוז–אמין kinase .UDP-N-acety-2-epimerase/N-acetylmannosamine האנזים המדובר אחראי על ייצור חומצה סיאלית ,SA שהיא סוכר הנדרש לכל תאי הגוף כולל תאי שריר לטובת ייצור אנרגיה. בנוסף לתפקיד זה החומצה הסיאלית הינה רכיב חשוב בממברנה של התאים. המחלה הינה תורשתית ומועברת לצאצאים כאשר שני ההורים נשאים של אותו הפגם (אוטוזומלי רצסיבי). נכון לזמן כתיבת המאמר ,(2020) אין תרופה למחלה והטיפול מתמקד בהטבת הסימפטומים שלה. המאמר מציין כי מתקיימים ברחבי העולם מספר מחקרים קליניים הכוללים בין השאר החלפה מלאכותית של מצע האנזים החסר (replacement substrate) ואסטרטגיות של הנדסה גנטית. הקדמה המונח מיופתיה של גן GNE מתייחס לקבוצת מחלות שתוארה ע“י חוקרים שונים בכל העולם בעשרות השנים האחרונות. בשנת 1981 נונקה וחב‘ תיארו מחלת שרירים נדירה הפוגעת בעיקר בשרירי השוקיים הקדמיים ומאופיינת בניוון השרירים ורמה נמוכה יחסית של קראטין–קינאז (CK) בדם (אנזים המשתתף בתהליך יצירת אנרגיה בשריר. כאשר יש חשד למחלה שפוגעת בשרירים, או כאשר שריר נפגע, האנזים דולף ממנו למחזור הדם ולכן הרמה שלו עולה.) התבוננות במיקרוסקופ על השריר גילתה תמונה אופיינית הכוללת וקואולות מיוחדות, ללא סימני דלקת וללא סימני התחדשות. במקביל תיארו שני חוקרים ישראלים – ארגוב וירום – ממצאים דומים ביהודים יוצאי איראן. בנוסף להימצאותן של וקואולות בתאי השריר החוקרים הבחינו כי בניגוד למחלות שריר ניווניות אחרות, המחלה אינה פוגעת בשריר הארבע ראשי. בהמשך ניתן למחלה השם HIBM (ר“ת של מיופתיה תורשתית של גופיפי הסגר). לבסוף בראשית שנות ה2000- המוטציה הגורמת למחלה זוהתה על ידי חוקרים ישראלים בגן GNE ובהמשך החליטו לקרוא למחלה מיופתיה של GNE.

סימנים וסימפטומים

המחלה מתגלה ככלל בין העשור השני לשלישי ומאופיינת בחולשה ודלדול מתקדמים של השרירים המלווים לעיתים בנכות תוך 10 עד 20 שנים מזמן הגילוי. השלבים המוקדמים של המחלה מאופיינים בכפות רגליים שמוטות עקב החלשות שרירי השוקיים הקדמיים. לעיתים השלבים המוקדמים כוללים גם הליכה לא יציבה, הפרעה בשווי המשקל, נפילות תכופות, קושי בעליה במדרגות, קושי בריצה וקושי בקימה ממצב ישיבה. חלקם של החולים מגיעים לכיסא גלגלים תוך 10-20 שנים מגילוי המחלה. שרירי הגפיים התחתונות הם הראשונים להיפגע (פרט לשריר הארבע ראשי). כעבור כעשר שנים מתחילת תסמיני המחלה מרגישים רוב החולים הופעת חולשה גם בגפיים העליונות. התקדמות מלאה של המחלה עלולה לגרום לחוסר תפקוד של רוב שרירי השלד ולהזדקקות לטיפול סיעודי.

הגורמים למחלה

המחלה נגרמת בשל מוטציה בגן .GNE גן זה אחראי לקידוד אנזים המייצר SA (חומצה סיאלית.) אצל החולים נמצאו באופן ברור רמות נמוכות של SA בתאי השריר. למיטב ידיעתנו המחסור בSA- הוא אחד הגורמים העיקריים לפגיעה בשריר, על אף שנדרש מחקר נוסף כדי להבין את המכניזם המדויק של פעולת ההורים נשא וההורה השני חולה, אזי הסיכון לילד חולה הוא 50% בכל הריון. הסיכון זהה לזכרים ולנקבות באופן שווה.

אוכלוסיות פגועות במחלה

על אף שמס‘ החולים מוערך ב1-9- חולים לכל 100,000 איש, בעולם מדווחים רק 4,000 חולים, מה שאומר שרוב החולים (כ)40,000- אינם מאובחנים. חולי מיופתיה של GNE מאותרים בכל רחבי העולם; אסיה, אירופה, מזה“ת, אוסטרליה וצפון אמריקה. מקבצי חולים עם מוטציה מסוג מסוים קיימים בקבוצות אתניות מובחנות: יפן ויהודים ממוצא פרסי. הדבר מעלה את החשד כי מדובר במקור תורשתי קדמון.

מחלות עם תסמינים דומים

.1 ניסוי של מתן אימונוגלובולין תוך ורידי, נערך במכון הלאומי לבריאות (ארה“ב.) מטרת הניסוי היתה לבדוק את ההשפעות של טיפול באימונוגלובולין (IG) על השרירים ותפקודם. IG הוא חלבון בדם הנושא כמות גדולה של חומצה סיאלית. במהלך הניסוי אימונוגלובולין תוך ורידי ניתן לארבעה חולים במשך יומיים רצופים. התוצאות הראו שיפור בחוזק השריר הארבע ראשי ובכתפיים וכן בפרמטרים תפקודיים נוספים. תוצאות אלו מצביעות על כך שלהוספת SA יש השפעות מיטיבות על החולים. 2. באוניברסיטת Tohoku ביפן נערך ב2010-2011- ניסוי קליני בשלושה חולים. בשלב הראשון ניתן לחולים (NeuAc) acid N-acetylneuraminic שהוא חומר שממנו נוצרת החומצה הסיאלית. בשלב ראשוני זה הניסוי התמקד רק בהערכת הבטיחות של מתן 800 מ“ג של NeuAc שלוש פעמים ביום עד חמישה ימים רצופים ועוד לא נועד להדגים יעילות טיפולית. התוצאות לא הראו השפעות שליליות משמעותיות באף אחד מהמטופלים שנבדקו לאורך כל משך המחקר. 3 . ניסויי שלב 1/2 ושלב 3 נערכו על ידי חברת תרופות (Ultragenix) כדי להעריך את הבטיחות והיעילות של פורמולצית הכוללת (SA-ER) .SA בשלב ה1/2- השתתפו 47 חולים שקיבלו מינון נמוך 3 (גרם) או מינון גבוה 6 (גרם) למשך 48 שבועות. תוצאות הניסוי הראו שיפור חיובי מתון בתפקוד שרירי הגפיים העליונות בהשוואה לקבוצת הביקורת (פלצבו). לא נצפו תופעות לוואי. תוצאות דומות התקבלו במחקר ההמשך שמטרתו היתה להעריך את השפעות ארוכות הטווח של טיפול ב,SA-ER- במשתתפים שטופלו בשלב הראשון. .SA-ER תוצאות הניסוי הראו כי מיעוט המשתתפים חוו תופעות לוואי קלות עד בינוניות במערכת העיכול. בשלב השלישי של הניסוי לא הצליחו להדגים הבדל מובהק סטטיסטית בחוזק שרירי הגפיים העליונות בהשוואה לפלסבו. התוצאה המאכזבת הביאה את חברת התרופות להפסיק את הניסוי ופיתוח התרופה SA-ER. 4. ניסוי קליני נוסף שנערך במכון הלאומי לבריאות (ארה“ב) כלל שני שלבים של מתן (N-ManNAc monohydrate) .acetyl-D-mannosamine חומר זה הינו חומר המשמש בביו–סינתזה של Neu5Ac והוא משמש גם כמצע לאנזים הGNE. – בשלב 1 של הניסוי החומר ניתן בתמיסה נוזלית דרך הפה ל3- קבוצות של 6 נבדקים במינונים של 3 גרם, 6 גרם ו10- גרם. תופעות הלוואי של החומר היו הפרעות במערכת העיכול; התכווצויות בטן ושלשולים. שלב 2 של הניסוי התמקד בקביעת היעילות של ManAc .12 המטופלים חולקו לשתי קבוצות. קבוצה A קיבלה ManNAc דרך הפה 3 גרם פעמיים ביום 6 (גרם ליום) במשך 7 ימים, ולאחר מכן הועלה המינון ל6- גרם פעמיים ביום 12( גרם ליום) למשך שארית המחקר. התוצאות צפויות להתפרסם בחודשים הקרובים. .5 תיעוד מהלך המחלה של חולים ומסד נתונים עדכני מתבצע עצמאית ע“י Ultragenyx בשיתוף .TREAT-NMD היקף התיעוד עשוי לסייע בהבנת קצב התקדמות המחלה, השונות הקלינית שלה וכן זיהוי סמנים חיובים שיהיה ניתן להשתמש בהם כדי להעריך את היעילות של ניסויים קליניים בהווה ובעתיד. מידע על סטטוס ניסוי, הרשמה, וקריטריונים להשתתפות בניסויים ניתן למצוא

בכתובת:  https://clinicaltrials.gov

For information about clinical trials being conducted at the NIH Clinical Center in Bethesda, MD, contact the NIH Patient Recruitment Office:

Tollfree: (800) 411-1222

TTY: (866) 411-1010

Email: prpl@cc.nih.gov

Some current clinical trials also are posted on the following page on the NORD website: https://rarediseases.org/for-patients-and-families/information-resources/info-clinical-trials- and-research-studies/

For information about clinical trials sponsored by private sources, contact: http://www.centerwatch.com

For information about clinical trials conducted in Europe, contact: https://www.clinicaltrialsregister.eu

NORD Member Organizations

• Muscular Dystrophy Association

• 161 N. Clark
• Suite 3550
• Chicago, IL 60601 USA
• Phone: (520) 529-2000
• Toll-free: (800) 572-1717
• Email: ResourceCenter@mdausa.org
• Website: http://www.mda.org/

• Neuromuscular Disease Foundation

• 269 S Beverly Drive
• Suite 1206
• Beverly Hills, CA 90212 USA
• Phone: (310) 721-1605
• Email: info@CureGNEM.org
• Website: https://curegnem.org/
• Other Organizations

• Advancement of Research for Myopathies (ARM)

• P.O. Box 261926
• Encino, CA 91426-1926
• Phone: (818) 789-1044
• Toll-free: (800) 276-2000
• Email: arm@hibm.og
• Website: http://www.hibm.org/arm/home

• Genetic and Rare Diseases (GARD) Information Center

• PO Box 8126
• Gaithersburg, MD 20898-8126
• Phone: (301) 251-4925
• Toll-free: (888) 205-2311
• Website: http://rarediseases.info.nih.gov/GARD/

References

1. Carrillo N, Malicdan MC, Huizing M. GNE Myopathy: Etiology, Diagnosis, and Therapeutic Challenges. Neurotherapeutics 2018;15(4):900-914.

2. Huizing M, Malicdan MC, Krasnewich DM, Manoli I, Carrillo-Carrasco N. GNE Myopathy. In: Valle D, Antonarakis S, Ballabio A, Beaudet AL, Mitchell GA, editors. OMMBID – The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases.New York: McGraw-Hill; 2014.

3. Argov Z, Yarom R. Rimmed vacuole myopathy” sparing the quadriceps. A unique disorder

• in Iranian Jews. J Neurol Sci. 1984;64(1):33-43.

4. Nonaka I, Sunohara N, Ishiura S, Satoyoshi E. Familial distal myopathy with rimmed vacuole and lamellar (myeloid) body formation. J Neurol Sci. 1981;51(1):141-155.

5. Nonaka I, Sunohara N, Satoyoshi E, Terasawa K, Yonemoto K. Autosomal recessive distal muscular dystrophy: a comparative study with distal myopathy with rimmed vacuole formation. Ann Neurol. 1985;17(1):51-59.

6. Mitrani-Rosenbaum S, Argov Z, Blumenfeld A, Seidman CE, Seidman JG. Hereditary inclusion body myopathy maps to chromosome 9p1-q1. Hum Mol Genet. 1996;5(1):159-163.

7. Eisenberg I, Avidan N, Potikha T et al. The UDP-N-acetylglucosamine 2-epimerase/N- acetylmannosamine kinase gene is mutated in recessive hereditary inclusion body myopathy. Nat Genet. 2001;29(1):83-87.

8. Nishino I, Noguchi S, Murayama K et al. Distal myopathy with rimmed vacuoles is allelic to hereditary inclusion body myopathy. Neurology 2002;59(11):1689-1693.

9. Huizing M, Carrillo-Carrasco N, Malicdan MC et al. GNE myopathy: new name and new mutation nomenclature. Neuromuscul Disord. 2014;24(5):387-389.

10. Pogoryelova O, Cammish P, Mansbach H et al. Phenotypic stratification and genotype- phenotype correlation in a heterogeneous, international cohort of GNE myopathy patients: First report from the GNE myopathy Disease Monitoring Program, registry portion. Neuromuscul Disord. 2018;28(2):158-168.

11. Mori-Yoshimura M, Oya Y, Yajima H et al. GNE myopathy: a prospective natural history study of disease progression. Neuromuscul Disord 2014;24(5):380-386.

12. Slota C, Bevans M, Yang L, Shrader J, Joe G, Carrillo N. Patient reported outcomes in GNE myopathy: incorporating a valid assessment of physical function in a rare disease. Disabil Rehabil. 2018;40(10):1206-1213.

13. Cho A, Hayashi YK, Monma K et al. Mutation profile of the GNE gene in Japanese patients with distal myopathy with rimmed vacuoles (GNE myopathy). J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014;85(8):914-917.

14. Nishino I, Carrillo-Carrasco N, Argov Z. GNE myopathy: current update and future therapy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015;86(4):385-39

15. Carrillo N, Malicdan MC, Huizing M. GNE Myopathy. 2004 Mar 26 [Updated 2020 Apr 9]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1262/ Accessed May 6, 2020.

Years Published

2020

The information in NORD’s Rare Disease Database is for educational purposes only and is not intended to replace

the advice of a physician or other qualified medical professional.

The content of the website and databases of the National Organization for Rare Disorders (NORD) is copyrighted and may not be reproduced, copied, downloaded or disseminated, in any way, for any commercial or public purpose, without prior written authorization and approval from NORD. Individuals may print one hard copy of an individual disease for personal use, provided that content is unmodified and includes NORD’s copyright.

National Organization for Rare Disorders (NORD)

55 Kenosia Ave., Danbury CT 06810 • (203)744-0100

בכתובת המקורי למאמר קישור: https://rarediseases.org/rare-diseases/gne-myopathy

המאמר לקוח מאתר NORD שהוא ארגון הגג בארה“ב למחלות נדירות. פורסם ב-2020.

תורגם ע“י נעמה.

Photo: nigel-msipa-unsplash