סגן מנהל המחלקה הנוירולוגית, מרכז רפואי כרמל, חיפה. מרצה קליני בפקולטה לרפואה בטכניון ,חיפה.

חבר ועד במועצה הרפואית המייעצת באגודה הישראלית לטרשת נפוצה.

 שאלה 01 

מזה יותר מעשרים שנה אני סובלת מזרמים בכריות הכפות הרגליים. מטופלת על ידי דר’ אלה שיפרין שעשתה כל מה שיכלה כדי לעזור לי אך נשארתי עם התופעה בשתי כפות הרגליים שלי .התופעה רק הולכת ונעשית קשה מיום ליום כי עכשיו זה פשוט כואב לי .כתוצאה מההרגשה הזאת אינני מצליחה להירדם ובלילה אני לוקחת קבוע חצי כדור בונדורמין ופעם בכמה לילות כדור שלם כשאינני מצליחה לישון עם החצי כדור. אני ממש מיואשת מהתופעה הזאת .היא מפריעה -כל זמן שאני לא דורכת על הרגל.

תשובה:

הכאב המתואר בשאלה נקרא כאב נוירופתי. זהו כאב שמקורו בנזק במערכת העצבים, ולא באיבר הכואב. כאב נוירופתי הוא סימפטום שכיח בקרב אנשים עם טרשת נפוצה. הכאב מתואר לרוב כשורף / מעקצץ/ דוקר/ בצורת זרמי חשמל. החמרה של הכאב במנוחה ובלילה הינה אופיינית במצבים של כאב נוירופתי. קיימים טיפולים תרופתיים ולא תרופתיים לכאב מסוג זה.

לסוגים שונים של תרופות יש יעילות מוכחת בסוג זה של כאב. למשל תרופות מקבוצת נוגדי-הדכאון (לא בגלל דיכאון, אלא בגלל דיכוי מסלולי הכאב), תרופות מקבוצת נוגדי פרכוסים (לא בגלל פרכוסים, אלא בגלל שהם מפחיתים פעילות עצבית עודפת שקשורה בכאב נוירופתי). אם טיפולים אילו אינם מספיקים ניתן לשלב קנאביס רפואי (המרכיב שמפחית את הכאב הוא ה THC) ובעדיפות אחרונה, בגלל תופעות הלוואי ופוטנציאל ממכר, תרופות מקבוצת האופיואידים. לפעמים תרופה שאנחנו נותנים להקלה על קושי בהליכה (פמפירה) יכולה להחמיר כאב נוירופאתי, כי היא מאריכה את פוטנציאל הפעולה גם בעצבים התחושתיים.

טיפולים לא תרופתיים כוללים שיטות הרפיה (יוגה, מדיטציה), אקופונקטורה ושיטת TENS – גרוי חשמלי לא כואב שמטרתו להקשות את המעבר במסלולי הכאב.

 שאלה 02 

רוצה לשאול על תופעה של רדימות חזקה בגוף.
יש לי פעם בחודש שבועיים לפני מחזור רדימות חזקה בכל 4 הגפיים, בגב עליון ובגב התחתון.
הרדימות מתגברת מהרגלים והידיים לכל הגב וזה יוצר גם כבדות חזקה בגוף.
לאחר 4 ימים בערך העוצמה משתנה והרדימות נעשית חלשה יותר אבל עדיין מאוד מציקה לחיי היום יום.מייאש האם ידועות תופעות כאלו ואיך מטפלים?

תשובה:

הרדימות הלא נעימה המתוארת בשאלה שייכת קרוב לוודאי לספקטרום של כאב נוירופאתי. לפי הפיזור המתואר בשאלה (4 גפיים) יתכן על רקע נגע של טרשת נפוצה בחוט השדרה הצווארי. הקשר המתואר בשאלה בין המחזור החודשי לעוצמת הכאב הנוירופאתי מעניינת מאוד ולא נחקרה מספיק. יש בספרות ממצאים ראשוניים, המעידים על קשר אפשרי בין השלב במחזור החודשי לבין פעילות באיזורים רגישים לכאב במח. לגבי הטיפולים להקלה על כאב נוירופאתי – ראה תגובה לשאלה הקודמת.

 שאלה 03 

על פי תמונות MRI, שלושה כתמים לבנים נמצאו 2 בראש אחד על הצוואר.
השאלה שלי היא, הרופא המטפל סירב לתת תרופה.
לדבריו, הכתמים צריכים להיות לפחות חמישה עד שהוא רושם את התרופה.
האם דעתו של הרופא נכונה או לא? אני לא רוצה לחכות להתפרצות עד שאקח את התרופה. מהו הפתרון ?

תשובה:

האבחון של טרשת נפוצה מתבסס על הקריטריונים על שם מקדונלדס, המשלבים סימפטומים וסימנים קליניים עם ממצאים ב MRI ולעיתים מנוזל שדרה (ניקור מתני) ולאחר שלילה של מצבים אחרים שיכולים להסביר את הממצאים.
יישום הקריטריונים האלו למקרה הפרטי, דורש מומחיות וניסיון. לכן, מומלץ להתייעץ עם נוירולוג בעל ניסיון בתחום האבחון של טרשת נפוצה.
לאחר שיש אבחנה וודאית של טרשת נפוצה, לרוב מתחילים טיפול אימונולוגי למניעת התקפים ולמניעת החמרה במחלה, אולם במקרים מסוימים מקובל גם להמתין ולעקוב קלינית ועם MRI ולהתחיל טיפול רק אם יש סימנים של מחלה פעילה בצורה של שינוי קליני ו/או שינוי ב MRI.
דוגמה למצבים שאפשר להמתין עם טיפול אימונולוגי ולעקוב: אם בשנתיים האחרונות, למרות העדר טיפול אימונולוגי,  לא הייתה כל עדות לפעילות המחלה – לא קלינית ולא ב MRI . או אם היה רק אירוע קליני אחד (זה שהביא לאבחנה) ולמטופל יש סימנים פרוגנוסטיים טובים (מאפיינים שמנבאים מהלך שפיר).
ההחלטה אם לטפל או לא צריכה להיות בשיתוף עם המטופל, תוך התחשבות בדעתו וברצונותיו, לאחר שהוסברו היתרונות והחסרונות של כל דרך פעולה.

 שאלה 04 

אני חולה בטרשת נפוצה התקפית הפוגתית והייתי מטופלת בנטזילומב, במשך שנתיים. בחודשיים האחרונים, אנזימי הכבד עלו בצורה דרסטית, ככל הנראה הגוף שלי פיתח דלקת כבד אוטואימונית.
א. האם הגוף שלי פיתח את המחלה הזאת מהתרופה של הטרשת?
ב. האם יש לי סיכון מוגבר לפתח עוד מחלות אוטואימוניות?

תשובה:

יש הרבה מאוד סיבות לעליה באנזימי כבד. עליה באנזימי כבד דווחה כתופעת לוואי של נטליזומאב, לכן אנחנו עוקבים אחר תפקודי הכבד אצל כל המטופלים שמקבלים נטליזומאב. אם קיימת עליה משמעותית באנזימי הכבד תחת טיפול בנטליזומאב, יש להפסיק את הטיפול הזה ובדרך כלל אנזימי הכבד חוזרים לנורמה עם הפסקת הטיפול.

דלקת כבד אוטואימונית היא מחלה נפרדת, שצריך להבדיל אותה מפגיעה בכבד כתופעת לוואי של טיפול בנטליזומאב. דלקת כבד אוטואימונית יכול לאבחן רק מומחה למחלות כבד, בדרך כלל על סמך גילוי נוגדנים אופיינים בדם ו/ או על ידי ביופסית כבד.

לעיתים אנחנו נתקלים במספר מחלות אוטו-אימוניות אצל אותו מטופל. יש עליה בסיכון למחלה אוטואימונית נוספת, בקרב אנשים שיש להם מחלה אוטואימונית אחת בהשוואה לסיכון הרקע באוכלוסייה הכללית. הואיל ומדובר במחלות נדירות, הסיכון האבסולוטי ללקות בעוד מחלות אוטואימוניות קטן מאוד.

שיעור ההמצאות של דלקת כבד אוטואימונית בקרב אנשים עם טרשת נפוצה, דווח כגבוה בהשוואה לשיעור ההמצאות באוכלוסיה הכללית. לא ניתן לדעת בוודאות אם השימוש בנטליזומאב היה טריגר לדלקת כבד אוטואימונית או שמדובר רק בצירוף מקרים.

 שאלה 05 

יצאה תרופה חדשה (יחידה} לטרשת פרוגרסיבית. למה יש מגבלת גיל (65) בגלל הקירבה לקבר?

תשובה:

טרשת פרוגרסיבית יכולה להיות פרוגרסיבית ראשונית (התקדמות הסימנים הנוירולוגיים בצורה הדרגתית, ללא התקפים מהאבחנה) או פרוגרסיבית שניונית (התקדמות הסימנים הנוירולוגיים, בצורה שאינה תלויה בהתקפים, לאחר תקופה של התקפים ונסיגות שנמשכת מספר שנים).
הטרשת הפרוגרסיבית מסווגת עוד כפעילה (כאשר בנוסף להתקדמות ההדרגתית שאינה תלויה בהתקפים יש מידי פעם גם התקפים ו/או נגעים חדשים ב  MRI ו/או גדילה  חד משמעית של נגעים קיימים ב MRI) או כלא פעילה (כאשר כל ההתקדמות היא בצורה של החמרה הדרגתית ואיטית ללא התקפים וללא נגעים חדשים או גדילה של נגעים קיימים ב MRI).
ה- FDA האמריקאי אישר את כל התרופות הרשומות לטרשת נפוצה באשר הן לצורה הפרוגרסיבית השניונית הפעילה. אף תרופה אינה מאושרת על ידי ה FDA לצורה הפרוגרסיבית השניונית שאינה פעילה, בשל העדר הוכחות ברורות ליעילות במצב זה. בארץ, אף תרופה אינה מאושרת בסל הבריאות לטרשת נפוצה פרוגרסיבית שניונית.
לגבי טרשת נפוצה פרוגרסיבית ראשונית, אכן, התרופה היחידה המאושרת בישראל ובעולם היא OCRELIZUMAB. זהו נוגדן כנגד חלבון שנקרא 20CD שנמצא על תאי מערכת החיסון שנקראים תאי B. כאשר הנוגדן הזה נקשר לתאי הבי, הוא גורם להשמדתם. התוצאה היא ירידה בספירת תאי הבי בדם הפריפרי לרמה קרובה לאפס, כל זמן הטיפול.
המחקר הראשון שבדק את היעילות של נוגדנים כנגד 20CD בטרשת נפוצה פרוגרסיבית ראשונית נקרא OLYMPUS וכלל 439 משתתפים. מחקר זה נחל כישלון, הואיל ובהשוואה לפלצבו לא היה יתרון במניעת התקדמות המחלה ולא היה כל יתרון בהאטת קצב האטרופיה המוחית. באנליזה של תת-קבוצות ממחקר OLYMPUS עלה, כי תת קבוצה של אנשים עם טרשת נפוצה פרוגרסיבית ראשונית – אנשים שגילם צעיר מ 51 או עם נגעים מואדרים ב MRI – אכן הרוויחו מהטיפול בהשוואה לפלצבו באופן שהטיפול האט את התקדמות המחלה.

הלקח הזה נלמד היטב על ידי מתכנני המחקר הבא    שנקרא ORATORIO שבדק את יעילות ה OCRELIZUMAB אל מול פלצבו, בקרב אנשים עם טרשת נפוצה פרוגרסיבית ראשונית . מתכנני המחקר הזה הגדירו כי רק אנשים שגילם עד 55 שנים יוכלו להשתתף במחקר. כידוע, המחקר הזה הצליח להראות האטה בהתקדמות המחלה בקרב המטופלים בהשוואה לפלצבו, מה שהביא לאישור התכשיר על ידי ה FDA .

בניגוד למחקר ה ORATORIO אשר פר הגדרת קריטריוני ההכללה לא כלל אנשים מבוגרים מגיל 55, האישור לשימוש בתרופה ניתן ללא הגבלת גיל. אולם  בבואנו לשקול את מאזן התועלת אל מול סיכון של תכשיר זה באנשים מבוגרים, צריך לזכור את הכשלון של מחקר ה OLYMPUS ואת תת הקבוצה שבה התכשיר הוכיח יעילות.

עם העלייה בגיל חלים שינויים במערכת החיסון, אשר באופן כללי מחלישים את פעילותה (Immune senescence). תהליכים טבעיים אלו יכולים להסביר מדוע תרופות אימונולוגיות, כמו למשל ANTI CD20  לא מראים את אותה יעילות בגיל מתקדם כמו בצעירים: גם במבוגרים לא מטופלים יש שינויים טבעיים במערכת החיסון שנותנים אפקט דומה לטיפול וזו אולי הסיבה לכך שהטיפול לא הצליח להראות במחקר יעילות מעבר לפלצבו בקרב אוכלוסיית המבוגרים. מהצד השני, אותם תהליכי הזדקנות אימונולוגית יכולים להגביר את הסיכון למחלות זיהומיות תחת טיפולים שמחלישים עוד יותר את מערכת החיסון.
נקודה חשובה נוספת היא שמנגנוני ההחמרה בטרשת נפוצה פרוגרסיבית כוללים גם תהליכים נוירו-דגנרטיביים שמשקלם לעיתים קרובות רב יותר ממשקלם של תהליכי הדלקת, ולכן טיפולים אימונולוגיים, אנטי-דלקתיים, עוצמתיים ככל שיהיו, אפקטיביים פחות בצורה הפרוגרסיבית, בהשוואה ליעילותם הברורה מאוד בטרשת התקפית.

לסיכום, אין הגבלת גיל רשמית לשימוש ב OCRELIZUMAB בקרב אנשים עם טרשת נפוצה פרוגרסיבית ראשונית. אולם לפני שמחליטים לטפל באוכלוסיה בגיל מתקדם בתכשיר זה יש לזכור : (א) המחקר שהוכיח יעילות התכשיר לא כלל אנשים מבוגרים מגיל 55 ולכן התועלת בקרב אוכלוסיה זו אינו ברור באופן חד משמעי. (ב.) באוכלוסיה הזו קיים סיכון טבעי מוגבר לזיהומים שעלול להתגבר על ידי טיפולים שמתערבים במערכת החיסון. ולכן אם מחליטים לטפל בתכשיר OCRELIZUMAB באנשים בגיל מתקדם, חשוב לוודא שהמחלה אכן מתקדמת בקצב משמעותי המצדיק את תוספת הסיכון ושהמצב העובדתי לגבי הראיות ליעילות התכשיר בגיל מתקדם יהיה נהיר למטופל . לאחר התחלת הטיפול חשוב להמשיך לנטר את התקדמות המחלה ואת תופעות הלוואי ולשקול הפסקתה אם הרושם שהיא אינה מאיטה את קצב ההתקדמות בהשוואה למה שהיה לפני התחלתה או במקרה של הופעת זיהומים חמורים.

 שאלה 06 

קיבלתי מרשם לזיפוסיה והבנתי שזה עוזר עם בעיות קוגניטיביות, התחילו לי בעיות זיכרון מה אפשר לעשות עוד חוץ מהתרופה?

תשובה:

לטיפולים האימונולוגיים יש תועלת מוכחת בשיפור התפקוד הקוגניטיבי, אולם האפקט שלהם צנוע. מחקרים רבים מראים של שיקום קוגניטיבי יש תועלת רבה יותר להתמודדות עם בעיות הזיכרון. במסגרת שיקום קוגניטיבי מלמדים למשל אסטרטגיות פיצוי – כמו שימוש בטלפון הנייד / רשימות /יומנים, כמו כן מלמדים טכניקות שמסייעות לזכור טוב יותר (כמו על ידי שימוש בדמיון כדי “לראות” את הדברים שצריך לזכור אותם) .  מחקרים גם מראים את התועלת של תרגול קוגניטיבי על ידי תוכנות מחשב ייעודיות שמתרגלות את הזיכרון. כדי ללמוד עוד על שיקום קוגניטיבי כדאי להתייעץ עם פסיכולוג שיקומי או עם מרפא/ה בעיסוק. עוד חשוב להבין אם יש רמות גבוהות של דיכאון או חרדה – שתיהן יכולות להפריע לזיכרון וניתן לטפל תרופתית או התנהגותית כדי להפחית דכאון וחרדה. בנוסף כדאי לברר אם נעשה שימוש בתרופות שיכולות להפריע לזכרון (כגון קנאביס) ואם כן, אולי להפחית במינון או לשנות את סוג התכשיר. לשנת לילה תקינה יש חשיבות רבה לתפקוד הקוגניטיבי ולכן אם שנת הלילה אינה איכותית – ניסיון להבין מדוע אינה איכותית ולנסות לשפר אותה עשוי להועיל גם כן. גם לפעילות גופנית יש השפעה מיטיבה על התפקוד הקוגניטיבי, והיא מומלצת לפי היכולת..