ד”ר דניאל גולן – שאלות ותשובות – יום עיון ברשת – דצמבר 2022 – נותן החסות חברת נוברטיס
ד”ר דניאל גולן – מנהל המרפאה לטרשת נפוצה ולנוירו-אימונולוגיה, מגדלי נצרת, שירותי בריאות כללית. סגן מנהל המחלקה הנוירולוגית, מרכז רפואי כרמל, חיפה. מרצה קליני בפקולטה לרפואה בטכניון, חיפה. חבר ועד במועצה הרפואית המייעצת באגודה הישראלית לטרשת נפוצה
שאלה: בהמשך להרצאתו של ד”ר גולן- מהם אם כן האופציות הטיפוליות לחולים המוגדרים פרוגרסיביים שהמחלה *אינה* פעילה, ללא נגעים מוארים או התקפים פעילים? יש כאלו לא מעט בארץ (דוגמא ספציפית נשים צעירות סביב גיל 35 לאחר טיפול למטרדה, אבל לא רק)
תשובה: אם המחלה אינה פעילה אבל הנכות מוסיפה להתקדם, עדין יש תועלת מסוימת גם מהתרופות האימונולוגיות הקיימות . ממחקר שנערך על בסיס מאגר הנתונים MS BASE עלה שקצב התקדמות הנכות היה איטי יותר בקרב אנשים שטופלו בתרופות הקיימות בהשוואה ללא מטופלים בכלל.
באותו מחקר נמצא שלא היה הבדל ביעילות בקרב אוכלוסיה זו (טרשת פרוגרסיבית לא פעילה) בין התרופות שמוגדרות “באפקטיביות גבוהה” כמו טיסברי ומיטוקסנטרון לבין התרופות שמוגדרות באפקטיביות בינונית כמו אינטרפרון ודימתיל פומארט.
זה לא מפתיע, כי מנגנוני המחלה בשלב זה פחות קשורים לתאי דלקת שעוברים מהדם אל המוח, ולכן הבדלי האפקטיביות במנגנון הזה אינם באים לידי ביטוי בשלב הפרוגרסיבי הלא פעיל (בניגוד להבדלי יעילות ברורים כאשר המחלה פעילה). מסיבה זו, צריך לקחת בחשבון היטב גם את שיקולי הבטיחות בבחירת טיפול אימונולוגי בשלב הפרוגרסיבי השניוני, שאינו פעיל.
שאלה: מה הצפי לאישור תרופות שיאחו ויחלימו את המיאלין במוח?
תשובה: אחת המולקולות שנבדקות במגמה לעודד יצירה מחדש של מיאלין היא Clemastine fumarate. מחקר פאזה 3 מתנהל כעת , והוא אמור להסתיים בסוף שנת 2026.
שאלה: טיפול בהשתלת תאי גזע המטופויאטיים נהיה חלק מהטיפולים המוצעים בעולם לטרשת נפוצה אגרסיבית, במיוחד לחולים בתחילת המחלה. האם ניתן לקבל טיפול כזה בארץ? האם יש מרכז רפואי ובו ידע ונסיון כזה עם חולים של טרשת נפוצה? ידוע שכרגע אין כיסוי של סל הבריאות.
תשובה: עבור מרבית המטופלים עם טרשת נפוצה, התרופות הקיימות יכולות להפסיק את פעילות המחלה ולכן המקום של השתלת תאי גזע המטופויטים ברצף הטיפולי שנויה במחלוקת. ללא ספק סיכוני הפרוצדורה גבוהים בהשוואה לסיכוני התרופות המאושרות, לרבות סיכון לתמותה מסביב לפעולה של 1-3 אחוז לפי הספרות המדעית. תמותה מסיבוכי התרופות המאושרות לטרשת נפוצה היא דבר שכמעט אף פעם לא קורה. לכן אין ספק שההשתלה מסוכנת בהרבה מהטיפולים הקונבנציונאלים.
לפי מטא-אנאליזה של 15 מחקרים בנושא, שסיכמה נתונים אודות קרוב ל 800 אנשים עם טרשת נפוצה שעברו השתלה כ 23% מהמושתלים הוסיפו לצבור נכות נוירולוגית אחרי ההשתלה במעקב של 5 שנים. שיעור החופש מפעילות מחלה (בלי התקפים, בלי החמרה נוירולוגית ובלי פעילות ב MRI ) היה 67% ב 5 שנים. המנבא החזק ביותר לאי הצלחת הפעולה בהיבט שהמחלה הוסיפה להתקדם – היה ביצוע בשלב שהמחלה הפכה לדומיננטיות פרוגרסיבית שניונית.
הואיל ומדובר בטיפול חריג, שאינו בסל הבריאות, לא יכולים להתפתח כאן מרכזי השתלות לאנשים עם טרשת נפוצה. את המטופלים הבודדים שלהם הטיפול הזה יכול להתאים, למרות הסיכונים, הנוירולוג המטפל ידע לכוון למקום המתאים בארץ.
שאלה: שימוש בביומרקרים במעקב השוטף: ידוע כי ביומרקרים כדוגמת sNfl, gFAP יכולים לעזור בגילוי פעילות המחלה או ניבוי של התקדמות הנכות.מתי השימוש בהם ייכנס למעקב השוטף? האם יש צפי שיכנסו בקרוב לסל הבריאות?
תשובה: מתוך שלל הביומרקרים שנחקרו לאורך השנים, בדיקת NFL (נאורופילמנטים) בסרום היא אכן הקרובה ביותר להכללה בניהול הקליני השוטף. המחקר מראה כי רמה חריגה של נאורופילמנטים בסרום או עליה חריגה בין בדיקה לבדיקה קודמת של אנשים עם טרשת נפוצה קשורה במחלה פעילה. מחקרים רבים מראים כי עליה ברמת הנאורופלמנטים בסרום יכולה להקדים במספר חודשים פעילות בצורה של נגעים חדשים ב MRI ו/או התקפים קליניים. למרות זה, בעת כתיבת שורות אלו, הביו-מרקר הזה עדין אינו חלק רשמי מההגדרה של מחלה פעילה לפי קווים מנחים בינלאומיים מאת האקדמיה האמריקאית או האירופאית לנוירולוגיה. עדין מחלה פעילה מוגדרת לפי הקליניקה (התקפים) ולפי MRI (נגעים חדשים או מואדרים). יש להניח שאם וכאשר הנוירופילמנטים ייכנסו להגדרה הרשמית של מחלה פעילה, ניתן יהיה לדרוש הכללתם גם בסל הבריאות. קיימים עדיין פערים של מחקר קליני שיש להשלים לפני שהאיגודים המדעיים הגדולים יוכלו להמליץ על הבדיקה הזו כחלק מהגדרת מחלה פעילה. למשל: הביומרקר אינו ספציפי לטרשת נפוצה ויכול לעלות בגלל סיבות מגוונות שאינן מחלת טרשת נפוצה פעילה: כגון הזדקנות טבעית, עליה במשקל, סכרת לא מאוזנת, נוירופתיה פריפרית (מחלה שכיחה במבוגרים שאינה קשורה לטרשת נפוצה), החמרה בתפקודי הכליה, נזק שנובע ממחלת כלי דם קטנים שהיא שכיחה מאוד בקרב אנשים מעל גיל 50 שגם יש להם יתר לחץ דם / כולסטרול גבוה/ מעשנים. חבלות קלות לראש יכולות להקפיץ את הנוירופילמנטים בדם למשך שנים, כך גם ניתוחים בהרדמה כללית. קל להבין את הסיכון למטופל שיתרחש אם העליה בנוירופילמנטים אצלו מסיבות שאינן קשורות בכלל למחלת טרשת נפוצה, ייוחסו בטעות למחלת הטרשת. זה אף עלול להביא להמלצה לשינוי טיפול שלא לצורך. מצד שני, חלה התקדמות ניכרת ביכולת לתקנן את התוצאה לגיל ולמסת גוף לפי מידע נורמטיבי רחב היקף מאנשים בריאים. טרם ידוע איך לתקנן לתפקוד כלייתי.
בכל מקרה עליה ב NFL בסרום של אדם ספציפי עם טרשת נפוצה מחייבת שיקול דעת לגבי הסיבה לעליה הזו – האם אכן בגלל מחלת טרשת פעילה? האם בגלל שלל סיבות לא קשורות? ורק לאחר שיקול דעת כזה – לפעול.
לגבי GFAP בטרשת נפוצה המחקר פחות מפותח והדרך עד להכללתו לניהול הקליני השוטף, צפויה להיות ארוכה עוד יותר. זהו סמן של נזק לתאי מוח שנקראים אסטרוציטים. ויש עדויות ראשוניות שעליה בסמן הזה יכולה לנבא החמרה בקרב אנשים עם טרשת נפוצה בשלב הפרוגרסיבי. גם כאן יש השפעה של מסת הגוף והגיל על הרמה התקינה, ואין עדין מידע נורמטיבי שיאפשר תיקנון למשתנים אילו. אין עדין הסכמה על שיטת המעבדה המומלצת, ומצבים שאינם קשורים לטרשת נפוצה יכולים להביא לעליה בביומרקר הזה כגון חבלת ראש ומחלות ניווניות של המח כגון אלצהיימר.
שאלה: בדיקות MRI המגלות סימנים להתקדמות עתידית של הנכות: כיום ניתן לבצע בדיקות MRI רגישות יותר שיכולות לגלות סימנים פרוגנוסטיים כמו Chronic active lesions. האם זה הולך להיות חלק מהמעקב השוטף בעתיד הקרוב? האם וכיצד ישפיע על בחירת הטיפול?
תשובה: נגעים פעילים כרוניים הם נגעים של טרשת נפוצה שבשולים שלהם יש תאי דלקת שמכילים ברזל. ברצפים מסויימים של MRI שרגישים לברזל – ניתן לזהות את הנגעים האלו כ PARMAGNETIC RIM LESIONS . לא מעט מחקרים (גם מחקרי חתך וגם בהסתכלות לאורך זמן) הראו קשר בין נוכחות הנגעים האלו ב MRI ומספרם לפרוגנוזה פחות טובה בטרשת נפוצה. נכון להיום אין עדויות ליעילות שונה של טיפולים אימונולוגים שונים לפי נוכחות או אי נוכחות של הנגעים עם שוליים פאראמגנטיים. נכון להיום אין עדויות שטיפולים מסויימים מעכבים את הנגעים האלו יותר טוב מאשר טיפולים אחרים. לכן, נכון להיום, אין מידע שיתמוך בשינוי טיפול לפי קיומם או אי קיומם של הנגעים האלה. כיוון שהנגעים האלה מייצגים דלקת כלואה מאחורי מחסום דם-מוח סגור (סוג דלקת שכל הטיפולים הקיימים מתקשים לעצור), לא בטוח שיהיה הבדל יעילות בין הטיפולים השונים בהקשר של הנזק הנובע מהנגעים האלו, אולם זה ללא ספק נתיב מחקר חשוב. חלק מהמחקרים פאזה 3 שמתנהלים היום, כוללים את הנגעים עם שוליים פאראמגנטיים במסגרת איסוף הנתונים ומניתוח התוצאות של מחקרים אלו, יתכן שבעתיד נדע לבחור את הטיפול טוב יותר לפי נוכחותם של נגעים אלו ומספרם, אולם אנחנו עוד לא שם, הואיל ואין מספיק מידע מחקרי בתחום. לגבי זיהויים במעקב השוטף, רוב המחקר מתייחס למכשירים 3 ו 7 טסלה שאינם כמובן בשימוש שוטף. אפשר לזהות אותם (ביתר קושי) גם ב 1.5 טסלה. אין עדין קונצנזוס על השיטה הטובה ביותר לאיתור נגעים אלו ב MRI. לכן, נכון להיום חיפוש הנגעים האלו אינו חלק מהדרישות ל MRI לצורך שימוש קליני יומיומי בטרשת נפוצה לפי הקווים המנחים העדכניים. הנושא עדין במחקר פעיל.
שאלה: מה התרופה\ זריקה שנותנים היום לפרוגרסיביים במטרה להאט את ההתקדמות? האם יש באופק טיפול שימנע את הפרוגרסיביות ? האם יש טיפול שימנע את הפרוגרסיביות המחלה? האם יש טיפול בתאי הגזע עדיין בשלבי מחקר? ואם יוכח שמסייע האם פרוגרסיביים יקבלו אותו או שקיימת הגבלת גיל?
תשובה: בטרשת פרוגרסיבית ראשונית מחקר ORATORIO הראה יעילות בעיכוב התקדמות הנכות הנוירולוגית לאוקרליזומאב (נוגדן כנגד תאי בי בדם הפריפרי) בהשוואה לפלצבו. אוכלוסית המחקר כללה חולים שגילם לא יותר מ 55 שנים, שאינם רתוקים לכסא גלגלים, ושמשך מחלתם פחות מ 15 שנים. הגבלת הגיל היתה מכוונת כי מחקר קודם עם תכשיר דומה (נוגדן אחר כנגד תאי בי בדם הפריפרי בשם ריטוקסימאב) נכשל בטרשת פרוגרסיבית ראשונית אולם תת אנליזה הראתה יתרון באותה תת קבוצה שנבחרה בקפידה במחקר האורטוריו. אוקרליזומאב נכלל בסל הבריאות לטרשת נפוצה ראשונית, וזהו הטיפול היחיד המוכח לסוג מחלה זה. אמנם, היעילות צנועה.
בטרשת פרוגרסיבית שניונית בטאפרון וסיפונימוד (מייזנט) הראו יעילות מול פלצבו , אבל יש להבין שתת אנליזה מראה שמי שבעיקר מרוויח מהטיפולים הם אותם אנשים שעדין חווים התקפים או שיש להם עדין פעילות ב MRI או שהם מתקדמים מהר. לכן ה FDA אישר את כל הטיפולים האימונולוגיים בטרשת נפוצה (ולא רק את מייזנט ובטאפרון) לשימוש בטרשת נפוצה פרוגרסיבית שניונית. אכן, התועלת צנועה. ראה בענין זה גם תגובה לשאלה מס’ 1.
תאי גזע יש המטופוייטים –לגביהם ראה תשובה לשאלה מס’ 3, השתלת תאי גזע המטופייטים אינה יעילה בשלב הפרוגרסיבי . ויש גם תאי גזע מזנכימליים – הפרוצדורה להפקתם ולהבאתם למטופל מורכבת ויקרה ולא ברור אם יש להם ערך מוסף אמיתי, בהשוואה לטיפולים הקיימים, שקלים בהרבה לשימוש. הנושא עדין במחקר פעיל והשימוש בהם, מחוץ למחקר קליני, טרם אושר.
שאלה: בתקופה האחרונה אני מרגיש מיחושים קלים באזור הכתף הימנית אשר חולפים לאחר זמן. כמו כן יש לי תחושה של חום פנימי המתפשט בגוף (באזורים שונים) למשך זמן מסוים. בשעות הלילה כשאני עומד להירדם ישנן תחושות ברגליים של קור, זרמים, נימול, כבדות, במיוחד בתקופות המעבר ובחורף. האם כל התופעות הנ”ל קשורות למחלה?
תשובה: תופעות תחושתיות שכיחות מאוד במחלת הטרשת הנפוצה על רקע של פגיעה במסלולים התחושתיים במערכת העצבים המרכזית. קיימים טיפולים יעילים להקלת הסבל מתופעות אלו.
שאלה: נישואין בין בני זוג – הגבר חולה טרשת נפוצה, האישה – הדודה שלה חולה בטרשת נפוצה. האם יש סיכוי גנטי שלילדים תהיה טרשת נפוצה?
תשובה: טרשת נפוצה אינה מחלה גנטית, אולם יש גנים שמגבירים את הסיכון ללקות בה. לפי אחד הסיכומים של מחקרים בתחום, אם הסיכון לטרשת נפוצה באוכלוסייה הכללית עומד על 0.1% בערך, הרי שבאוכלוסייה של אנשים עם הורה חולה טרשת הסיכון לחלות עומד על 1.5% ובאוכלוסייה עם אנשים שיש להם דוד חולה טרשת הסיכון לחלות עומד על 1%. אף שהשיעורים קטנים אבסולוטית , מדובר בסיכון גבוה פי 10 עד 15 בהשוואה לאוכלוסייה הכללית.
שאלה : האם יש ניסיון לגבי מטופלים שלקחו אוקרבאס אחרי למטרדה (3 פעמים) מכיוון שמדובר בשני טיפולים ביולוגים?
תשובה : אין מניעה ממתן אוקרבוס אחרי למטרדה, אם המחלה עדין פעילה למרות הטיפול בלמטרדה
שאלה :אם כן, האם הייתה הצלחה? או חס וחלילה החמרה?
תשובה: אם בטרם התחלת הטיפול החדש – יש נגעים חדשים ב MRI או נגעים מואדרים ב MRI או התקפים שהגיבו טוב לסטרואידים או החמרה בקצב מהיר – אלו ינבאו את הצלחת הטיפול החדש.
שאלה: מהניסיון בטיפול באוקרבאס, מה אחוז היחסי פחות או יותר אם בכלל שחווה הצלחה/החמרה במצב?
תשובה: אוקרבוס היא אחת התרופות היעילות ביותר בטרשת נפוצה התקפית שיש בידינו, וגם יש לה יעילות מוכחת בטרשת נפוצה פרוגרסיבית ראשונית, בעיקר עבור אנשים שגילם צעיר מ55 ושעדין יש להם פעילות ב MRI בצורת נגעים חדשים או מואדרים.
שאלה: היכן אפשר לעשות בדיקת NFL חוץ מהדסה (רחוק מדי) ? האם מאושר ע”י קופ”ח?
תשובה: בדיקת נוירופילמנטים היא עדין בשלב הפיתוח. יש הרבה שאלות פתוחות.
התוצאה מושפעת מהגיל של המטופל וגם ממשקל הגוף שלו. לאחרונה פותחה שיטה לתקנן את רמת הנוירופילמנטים לגיל ולמשקל הגוף כדי להתמודד עם הבעיה הזו.
הבדיקה מושפעת גם מכל מנגנון נזק אחר לרקמת המח- כמו למשל נזק על רקע מחלת כלי דם של המח (רלוונטי לאנשים עם טרשת נפוצה וגם יתר לחץ דם או סכרת למשל), אצלם עלייה בנוירופילמנטים יכולה להיות בכלל בגלל נזק לרקמת המח משינויים בכלי הדם .
באנשים עם טרשת נפוצה ועוד מחלות – אנו עלולים לייחס בשוגג את השינוי בנוירו-פילמנטים בגלל המחלות הנוספות לפעילות טרשת נפוצה וחלילה לשנות טיפול שלא לצורך לתרופות פחות בטוחות.
עדין לא ידוע איזה שינוי ברמת הנוירופילמנטים מנבא ההתקף או רווח טיפולי משינוי תרופתי. זאת אומרת שגם אם אנחנו מודדים אותם ומוצאים עליה, נותרת שאלה פתוחה מה המנגנון שהביא לעליה שלהם – תהליכים של נזק תאי לא דלקתי או תוצאה של דלקת כלואה שפחות מגיבים לתרופות אימונולוגיות, או תהליכי דלקת פעילה שקשורה במחסום דם מוח פתוח וכניסה של תאי דלקת מהדם אל המוח – שאז יש טעם וצפוי רווח משינוי הטיפול האימונולוגי.
יש כבר עדויות ראשוניות שהמנגנון האחרון כרוך בעליה גדולה יותר של הנוירופילמנטים, אבל אין בידינו עדין ערך סף שינחה אותנו מה בדיוק צריך לעשות עם כל תוצאה של הבדיקה הזו. הנושא הזה עדין פתוח למחקר.
החלטות קליניות על בסיס נוירו-פילמנטים אינן יושבות עדין על קרקע מוצקה. כשפערי הידע הללו יושלמו אני משוכנע שהבדיקה גם תיכנס לסל הבריאות.
הקהילה המדעית מסכימה שהבדיקה הזו מאוד קרובה לשלב שבה היא תכנס למעקב השגרתי המומלץ – אולם עדין יש פער ידע שיש להשלים בטרם ניתן יהיה להשתמש בה באופן מושכל
שאלה: האם אטרופיה בעמוד השדרה היא גם תופעה של טרשת?
תשובה: כן , גם אטרופיה של חוט השדרה היא תופעה של הטרשת.
שאלה: אם כן, יש משהו שיכול לטפל או לעזור בזה?
תשובה: לכל הטיפולים האימונומודולטוריים יש יכולת להאט את קצב התקדמות האטרופיה המוחית וחוט השדרה, ולכל מטופל צריך להתאים את עוצמת הטיפול לעוצמת המחלה שלו.
